自2006年HPV疫苗獲得許可證後，已經有2.6億劑發送到在全球各地。全球疫苗安全諮詢委員會(The Global Advisory Committee on Vaccine Safety , GACVS)在2007, 2009, 2013, 2014, 2015及2017年對一些疫苗注射後的過敏反應及昏厥做調查。其中過敏反應發生的風險約是每一百萬劑疫苗中有1.7位個案，而昏厥則是對針劑注射的焦慮及壓力所產生的反應。目前並無任何不良反應被定義出來，是以GACVS認為HPV疫苗是非常安全。對於Guillain-Barré syndrome (GBS)(格林-巴利症候群，是一種急性的週邊神經病變)，目前也並沒有任何研究發現任何廠牌的HPV疫苗注射後會增加GBS的風險。

此外GACVS也針對其他安全性相關的症狀如：複雜性局部疼痛症候群、姿勢性直立心搏過速症候群、卵巢功能不全、卵巢早衰、靜脈血栓栓塞進行調查後，發現並沒有新的證據發現HPV疫苗注射與這些症狀相關。而懷孕期施打HPV疫苗，目前也沒有資料顯示對母體或胎兒有不良反應發生。

2017年WHO針對注射HPV疫苗後產生嚴重不良反應進行系統性文獻回顧，發現有施打及沒有施打疫苗兩者之間並沒有顯著差異。同時WHO也指出許多國家施打HPV疫苗後，子宮頸癌前病變的發生率在年輕女性族群下降了約50%，顯示HPV疫苗的施打有助於預防子宮頸癌。